巴西即將頒布農(nóng)藥新規(guī)采用GHS毒性分類
2019年7月23日，巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局ANVISA理事會批準(zhǔn)了關(guān)于農(nóng)藥標(biāo)簽、毒性評估和分類、膳食風(fēng)險評估和禁用組份清單的框架性法規(guī)，將不日發(fā)布在聯(lián)邦官方公報上即時生效。
該法規(guī)是對已實施27年的原有農(nóng)藥毒性評估分類的全面更新。
此次更新最大的變化是引入了《全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度》（GHS）中的標(biāo)準(zhǔn)對農(nóng)藥重新進行毒性分類和標(biāo)簽制作，使得巴西的農(nóng)藥分類與標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)與其大部分國家的標(biāo)準(zhǔn)得到統(tǒng)一，有助于農(nóng)藥產(chǎn)品的貿(mào)易流通。
法規(guī)公布后，農(nóng)藥企業(yè)將有1年的緩沖期按照新的毒性級別重新制作產(chǎn)品標(biāo)簽。
根據(jù)新的分級標(biāo)準(zhǔn)：眼刺激性和皮膚刺激性兩項試驗的毒性結(jié)果將不作為毒性分級依據(jù)。
也就是說，一些原有法規(guī)下，根據(jù)“最高風(fēng)險原則”不能獲得登記的仿制農(nóng)藥將有望獲得登記。
此外，QSAR等非實驗方法和現(xiàn)有數(shù)據(jù)的使用原則也在新規(guī)中得到進一步明確， 有望大大減少重復(fù)動物試驗；
優(yōu)先評審政策的提出，將使安全性更高的產(chǎn)品更迅速獲得登記。
巴西是如何進行農(nóng)藥登記管理的？
巴西的農(nóng)藥登記管理涉及到3個部門：
- 巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局ANVISA負(fù)責(zé)對農(nóng)藥的人類健康影響進行評估
- 農(nóng)業(yè)部MAPA負(fù)責(zé)對農(nóng)藥的農(nóng)藝領(lǐng)域進行評估以及農(nóng)用農(nóng)藥的登記
- 環(huán)境和可再生資源所IBAMA負(fù)責(zé)對農(nóng)藥的環(huán)境影響進行評估以及非農(nóng)用農(nóng)藥的登記
一個農(nóng)藥在巴西取得登記，通常要通過這三個部門的一致同意。
目前巴西所采用的農(nóng)藥毒性分類基于什么？對登記評審有何影響？
當(dāng)前巴西所采用的農(nóng)藥毒性評估體系是基于ANVISA1992年發(fā)布的的部門令（Portaria no 3）。 基于急性經(jīng)口，急性經(jīng)皮，急性吸入，眼刺激和皮膚刺激5項毒性試驗數(shù)據(jù)， 將農(nóng)藥分為劇毒，高度，中等毒和低毒4個毒性級別，分別在以紅，黃，藍，綠4種顏色在產(chǎn)品標(biāo)簽上用色帶展示毒性級別。
另外，巴西的農(nóng)藥毒性分級和登記管理采用“最高風(fēng)險原則”，只要一項毒性數(shù)據(jù)滿足符合毒性較高的分類范圍，該農(nóng)藥就會被分為較高的級別。如果擬登記的農(nóng)藥產(chǎn)品和之前已經(jīng)登記過的產(chǎn)品成分相同，應(yīng)用相同，但毒性級別高于之前登記的產(chǎn)品的，將不能獲得登記。
第 I 類-劇毒 | 第 II 類-高毒 | 第 III類 - 中等毒 | 第 IV 類- 低毒 | |
經(jīng)口（mg/kg） | 液體: LD50≤20; 固體： LD50≤5 | 液體: 20<LD50 ≤200; 固體： 5＜LD50≤50 | 液體: 200<LD50≤2000; 固體： 5＜LD50≤500 | 液體: LD50>2000; 固體： LD50>500 |
經(jīng)皮（mg/kg） | 液體: LD≤40; 固體： LD≤10 | 液體: 40<LD50 ≤400; 固體： 10<LD50≤100 | 液體: 400＜LD50 ≤4000; 固體： 100＜LD50≤1000 | 液體: LD > 4000; 固體： LD > 1000 |
吸入（mg/L, 1小時） | LC50≤0.2 | 0.2<LC50≤2 | 2＜LC50≤20 | LC50 > 20 |
眼刺激 | 造成眼部角膜混濁，或者眼部黏膜7日以上可逆或者持久刺激的 | 未造成角膜混濁，眼部黏膜刺激7日內(nèi)可恢復(fù) | 未造成角膜混濁，眼部黏膜刺激72小時內(nèi)可恢復(fù) | 未造成角膜混濁，眼部黏膜刺激24小時內(nèi)可恢復(fù) |
皮膚刺激 | 造成潰瘍或腐蝕 | 造成嚴(yán)重刺激，或者德萊賽（Draize）測試評分高于或等于5 | 造成中等刺激，或者德萊賽（Draize）測試評分低于5 大于或等于3 | 造成輕度刺激，或德萊賽（Draize）測試評分低于3 |
為什么要引入GHS標(biāo)準(zhǔn)？
這套評估體系基于的是27年前的技術(shù)和科學(xué)知識，并且尚未考慮到動物福利和管理操作等方面。與此同時，GHS制度已經(jīng) 60多個國家和地區(qū)廣泛實施，新規(guī)引入的GHS標(biāo)準(zhǔn)，使得巴西的分類標(biāo)準(zhǔn)與其它國家的分類和標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)得到統(tǒng)一，有助于進/出口農(nóng)藥的貿(mào)易流通。
GHS標(biāo)準(zhǔn)僅采用急性經(jīng)口，經(jīng)皮和吸入這三項量化結(jié)果的試驗數(shù)據(jù)作為判定標(biāo)準(zhǔn)，將農(nóng)藥毒性分為5個級別（以及未分類級別），采用4顏色的標(biāo)簽色帶。
第 I 類 | 第 Ⅱ 類 | 第III類 | 第IV類 | 第V類 | 未分類 | |
經(jīng)口 （mg/kg） | LD50≤5 | 5<LD50 ≤50 | 50<LD50 ≤300 | 300<LD50 ≤2000 | 2000<LD50 ≤5000 | LD50 >5000 |
經(jīng)皮 （mg/kg） | LD50≤50 | 50<LD50 ≤200 | 200<LD50 ≤1000 | 1000<LD50 ≤2000 | 2000<LD50 ≤5000 | LD50 >5000 |
吸入 （mg/L, 4小時） | 氣體: LC50≤100 蒸汽: LC50≤0.5 固體和液體: LC50≤0.05 | 氣體: 100<LC50 ≤500 蒸汽: 0.5<LC50 ≤2.0 固體和液體: 0.05<LC50 ≤0.5 | 氣體: 500<LC50 ≤2500 蒸汽: 2.0<LC50 ≤10 固體和液體: 0.5<LC50 ≤1.0 | 氣體: 2500<LC50 ≤20000 蒸汽: 10<LC50 ≤20 固體和液體: 1.0<LC50 ≤5.0 | 氣體: LC50 >20000 蒸汽: LC50 >20 固體和液體: LC50 >5.0 | 氣體: LC50≤100 蒸汽: LC50≤0.5 固體和液體: LC50≤0.05 |
需要注意的是，雖然皮膚刺激和眼刺激試驗的結(jié)果不會影響農(nóng)藥的毒性分類，但是標(biāo)簽中需要提供相應(yīng)的危害傳遞信息，比如GHS象形圖，警示語和危害聲明等。
新頒布的毒理學(xué)評估指南有哪些進步？
早在2011年起，巴西就開始對農(nóng)藥毒性評估法規(guī)的修訂進行了多輪公示和修訂，最新一次的提案稿包括
3項合議理事會決議（Resolu??o da Diretoria Colegiada）和1項規(guī)范指令（Instru??o Normativa）：
- 483/18號公示草案(理事會決議)-ANVISA管理職權(quán)內(nèi)的農(nóng)藥，相關(guān)產(chǎn)品和木材防腐劑產(chǎn)品的標(biāo)簽和包裝說明書中的毒理學(xué)信息；
- 484/18號公示草案(理事會決議)-農(nóng)藥，組份，其它產(chǎn)品和木材防腐劑的毒理學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)，分類，優(yōu)先評審和毒理學(xué)效應(yīng)比對等相關(guān)指南；
- 485/18號公示草案(理事會決議)-ANVISA管理職權(quán)內(nèi)的農(nóng)藥殘留膳食風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)；
- 486/18號公示案(規(guī)范指令)-農(nóng)藥禁用組份清單；
其中483, 485和486號公示安將作為484號指南草案的補充條款予以發(fā)布。
新頒布的毒理學(xué)評估指南的進步之一是通過不同階段的證據(jù)權(quán)衡，明確動物試驗替代方法和現(xiàn)有資料的使用原則來減少不必要的動物試驗。
一些低毒性農(nóng)藥，還會獲得優(yōu)先評估：
i. 無致癌，致畸，生殖毒性和內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的；
ii. 無皮膚致敏效應(yīng)的；
iii. 對眼/皮膚無刺激/腐蝕性的；
iv. 無神經(jīng)毒性效應(yīng)的；
v. 無免疫毒性效應(yīng)的；
vi. 根據(jù)急性毒性資料，屬于“未分類的”；
符合下列標(biāo)準(zhǔn)的生物農(nóng)藥也將被視為低毒性農(nóng)藥：
- 屬于生物防控劑的；
- 根據(jù)急性毒性資料，分為“未分類的”的半合成化學(xué)農(nóng)藥；
- 對受試物種不造成毒性，傳染和致病效應(yīng)的微生物產(chǎn)品；
現(xiàn)有農(nóng)藥會進行重新分類？
是的，因為毒性分類閾值范圍，試驗暴露時間和毒性試驗受試物的形態(tài)不同，一些產(chǎn)品在新舊法標(biāo)準(zhǔn)的級別不同，甚至還需要收集更多的數(shù)據(jù)（比如吸入毒性），ANVISA已經(jīng)向部分登記者發(fā)出通知要求提交更多的數(shù)據(jù)，在已經(jīng)登記的約2300個產(chǎn)品中，已經(jīng)獲得了1950個產(chǎn)品的重分類所需信息，約占其中的85%。新規(guī)公布之后，將重新對他們進行分類。
關(guān)于巴西毒理學(xué)新規(guī)中關(guān)于證據(jù)權(quán)衡，QSAR等非測試方法， 動物試驗，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)的使用原則，詳見HQTS對一次意見征集稿的詳細(xì)解讀。
如果您有農(nóng)藥登記相關(guān)的任何問題，煩請聯(lián)系HQTS農(nóng)化事業(yè)部：
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