亞硝胺雜質(zhì)致癌風(fēng)險引關(guān)注，多款藥品被召回，制藥企業(yè)該如何應對？
近年來(lái)，因亞硝胺雜質(zhì)的強致癌風(fēng)險，各國監管機構對其愈發(fā)重視。目前已有多種藥品因其潛在的安全性問(wèn)題，被相關(guān)企業(yè)從市場(chǎng)召回：
2022年3月份，輝瑞的Accuretic（鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪片）產(chǎn)品因亞硝胺雜質(zhì)超出限度，召回涉及了6個(gè)批次的3款產(chǎn)品。
2022年10月份，奧羅賓度（Aurobindo Pharma USA）召回了2個(gè)批次的喹那普利/氫氯噻嗪片，召回原因是樣品中檢出超出限度的喹那普利亞硝胺雜質(zhì)。
亞硝胺雜質(zhì)到底是什么？為何備受監管機構重視？制藥企業(yè)究竟應該如何應對？
今天我們特別邀請了來(lái)自HQTS佰藥的藥品研究技術(shù)專(zhuān)家郭家強先生與我們分享經(jīng)驗，值得一提的是，郭老師所在的HQTS佰藥技術(shù)團隊，已成功幫助國內外企業(yè)完成多個(gè)化學(xué)藥物特殊雜質(zhì)的限值研究，助力企業(yè)產(chǎn)品順利上市，其中就包括亞硝胺雜質(zhì)。
亞硝胺雜質(zhì)是什么？
亞硝胺類(lèi)與亞硝酰胺類(lèi)、亞硝基脲類(lèi)等不同結構特征類(lèi)化合物一道，屬于亞硝基類(lèi)化合物。當前研究認為，這些化合物產(chǎn)生在不同潛在作用機制下，均有較高的潛在致癌風(fēng)險。
如亞硝胺的間接的代謝活化后發(fā)生DNA反應，以及亞硝基脲類(lèi)的直接DNA反應，進(jìn)而產(chǎn)生致癌性風(fēng)險。
更明確的致癌機制有待進(jìn)一步的研究確定，不過(guò)當前監管機構在化學(xué)藥品的審評及審批方面，尤為關(guān)注的是亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的研究和控制。
為何亞硝胺雜質(zhì)備受重視？
基于當前研究，亞硝胺雜質(zhì)在ICH M7中被認為具有很高的安全性風(fēng)險，稱(chēng)之為“關(guān)注序列”（Cohort of Concern）。
亞硝胺雜質(zhì)在體內產(chǎn)生毒性風(fēng)險的潛在作用機制
自1960年代以來(lái)的動(dòng)物試驗結果顯示，已研究的300多種亞硝胺化合物中，超過(guò)90%是具有致癌性的，在不同的動(dòng)物種屬中，相關(guān)的亞硝胺可導致多種器官和組織產(chǎn)生腫瘤。
因此，監管機構對亞硝胺雜質(zhì)的識別和控制均提出了較高要求。就目前研究顯示，亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生機制較為多樣，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。
在藥物合成中，胺類(lèi)化合物與亞硝酸鈉或其他亞硝化試劑反應，可能會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)……
原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，使用了被亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)污染的物料，可能會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)……
某些藥物在降解的過(guò)程中，自身就會(huì )產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)……
那么對于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，如此備受關(guān)注又防不勝防的亞硝胺雜質(zhì)，究竟要如何應對呢？
制藥企業(yè)應如何應對？
由于亞硝胺類(lèi)化合物特別的強烈的致癌性風(fēng)險，依據ICH M7的雜質(zhì)分類(lèi)和控制是不滿(mǎn)足當前監管機構要求的，單獨的Ames試驗陰性結果不也足以支持判定亞硝胺化合物不具有致癌性風(fēng)險。
對于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，仍然需要按照不超過(guò) 1:100000 額外腫瘤風(fēng)險的目標對其進(jìn)行控制。當前化學(xué)藥物中的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)一般分為如下情況：
如果目標雜質(zhì)具有充分的可靠的致癌性數據，那么可以根據其TD50經(jīng)過(guò)線(xiàn)性外推制定其控制限度，如NDMA、NDEA等。
如果特定的亞硝胺雜質(zhì)不具有充分且可靠的致癌性數據，可以參照18 ng/天的經(jīng)驗值進(jìn)行控制，也可以使用 Read-across 的方式制定控制限度，如NDBA、NMPA等。
需要指出的是，僅僅化學(xué)結構的相似不足以判定安全風(fēng)險的相似性。
如NDBA主要的致癌器官為膀胱而NDMA的主要致癌器官為肝臟，相似性的評估應包含化學(xué)結構相似性、理化性質(zhì)相似性、潛在的體內ADME相似性等多個(gè)方面，從而完整地、嚴格地控制相應化學(xué)藥物因特殊雜質(zhì)導致的額外的致癌性風(fēng)險。
總得來(lái)說(shuō)，由于亞硝胺雜質(zhì)在人體內可接受的限度小，而微量雜質(zhì)的檢測和控制難度又很高，因此制藥企業(yè)對于亞硝胺雜質(zhì)的控制應采取避免為主、控制為輔的策略。
關(guān)于HQTS佰藥：
HQTS佰藥具有成熟的化學(xué)藥物研發(fā)服務(wù)技術(shù)團隊，為客戶(hù)提供化學(xué)藥物開(kāi)發(fā)的全流程服務(wù)。
在化學(xué)藥物雜質(zhì)控制領(lǐng)域，尤其是潛在致突變雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)的識別、分類(lèi)、控制等方面具有豐富的經(jīng)驗和深刻的理解。
目前已幫助國內外不同客戶(hù)完成多個(gè)化學(xué)藥物特殊雜質(zhì)的研究，協(xié)助客戶(hù)完成了與國內外多個(gè)監管機構的溝通答復，幫助客戶(hù)順利取得產(chǎn)品批文。
我們愿以專(zhuān)業(yè)的服務(wù)能力、高效率的響應速度，與各企業(yè)及服務(wù)機構進(jìn)行溝通合作。
因化學(xué)藥物中亞硝胺雜質(zhì)超出限度，導致多個(gè)企業(yè)產(chǎn)品被召回！
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