隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步、替代毒理學(xué)研究的快速發(fā)展，以及化妝品動(dòng)物試驗禁令在部分國家和地區的推廣，化妝品安全性評價(jià)發(fā)生重大變革?！跋乱淮L(fēng)險評估（Next Generation Risk Assessment，NGRA）”將風(fēng)險評估從關(guān)注毒性終點(diǎn)評價(jià)、依賴(lài)傳統動(dòng)物試驗數據，轉變?yōu)橥ㄟ^(guò)描述關(guān)鍵毒性通路擾動(dòng)特征，利用高通量篩選和預測工具，結合體外檢測方法來(lái)評估暴露的過(guò)程。NGRA應用于化妝品原料安全性評價(jià)，可增強對于毒性產(chǎn)生機制和過(guò)程的理解，便于作出更加合理的風(fēng)險管理決策和早期干預方案。

注重暴露量和體內代謝過(guò)程

為尋求一種更加高效、經(jīng)濟且更科學(xué)的化學(xué)品風(fēng)險評估框架，20世紀80年代，美國環(huán)境保護署（EPA）提出了NexGen項目。隨后，國際化妝品監管合作組織（ICCR）開(kāi)始積極探索并推動(dòng)將NGRA技術(shù)用于評估化妝品原料的安全性。2017年至2018年，ICCR陸續發(fā)布《化妝品原料安全性評價(jià)綜合策略》，系統介紹了NGRA的原則、框架及可使用的評價(jià)工具等。

NGRA是一套以暴露量為導向、以假設為驅動(dòng)的風(fēng)險評估體系，包含一個(gè)或多個(gè)新方法，通過(guò)分級評估的決策樹(shù)，結合被評估物質(zhì)及其相似化合物的相關(guān)數據開(kāi)展安全風(fēng)險的綜合評判。與傳統的基于“危害識別”的風(fēng)險評估體系不同，NGRA更加關(guān)注暴露量以及人體內的代謝過(guò)程；在分級評估時(shí)，更加重視與人體反應相關(guān)性更高的生物學(xué)機制研究和體外檢測數據。由于體外檢測數據和生物機制研究往往缺乏人體系統性代謝信息，體外檢測結果判定陽(yáng)性的物質(zhì)，在人體內可能快速代謝為其他物質(zhì)或迅速排出體外，不會(huì )引起人體健康危害；反之，體外檢測結果為陰性的物質(zhì)，可能在人體內代謝為產(chǎn)生健康危害的產(chǎn)物。

因此，僅靠體外檢測的數據，雖然能幫助識別危害的潛在可能性，但由于不能提供系統代謝及生物學(xué)效應信息，不足以對安全風(fēng)險給出結論。NGRA通過(guò)結合更多相關(guān)的生物學(xué)機制和效應研究的新技術(shù)方法（NAMs），在傳統的危害識別基礎上，進(jìn)一步準確預測“危害”的產(chǎn)生過(guò)程、暴露途徑及暴露量，幫助提高安全性評價(jià)結論的準確性和可靠性。

NGRA原則及常用評估工具

ICCR發(fā)布的《化妝品原料安全性評價(jià)綜合策略》提出了化妝品風(fēng)險評估的9大原則，分為4個(gè)主要原則、3個(gè)實(shí)施原則和2個(gè)文件編制原則。4個(gè)主要原則分別為總體目標是人體安全風(fēng)險評估、評估應以暴露為導向、評估以假設為驅動(dòng)、評估旨在防止危害；3個(gè)實(shí)施原則分別為使用分層迭代的方法、對現有信息進(jìn)行適當評估、使用可靠且相關(guān)的方法和策略。

NGRA強調，評估應側重暴露和假設。傳統的風(fēng)險評估是通過(guò)危害識別及對外部暴露量（應用劑量）的估計，對風(fēng)險進(jìn)行預測，NGRA則注重外部和內部（系統性）暴露量的精細評估。傳統的風(fēng)險評估采用經(jīng)典的毒理學(xué)測試方法，獲得“未觀(guān)察到有害作用的劑量”（NOAEL值），以此外推到人并達到危害識別的目的；NGRA評估更加注重化學(xué)暴露引起的生物學(xué)效應，在選擇毒理學(xué)測試方法時(shí)，需要以“防止危害”為前提。NGRA評估時(shí)，要合理利用現有信息，以確定評估的范圍和方向。同時(shí)，NGRA評估要求具有“獨立透明”的評估邏輯，理想情況下，評估邏輯應當不依賴(lài)于評估員的經(jīng)驗，還應描述不確定性的來(lái)源并盡量量化不確定性。

NGRA主要采用NAMs開(kāi)展評估。NAMs通常為生物學(xué)效應關(guān)聯(lián)性較強的高通量體外方法。ICCR介紹了在化妝品原料風(fēng)險評估中可能涉及的14類(lèi)新技術(shù)方法，涵蓋系統生物學(xué)、生物信息學(xué)、結構化學(xué)、計算毒理學(xué)等多個(gè)研究領(lǐng)域，并逐一介紹了這些方法的原理、優(yōu)勢和局限性。

NAMs涵蓋的范圍非常廣泛，包括體外檢測、生物學(xué)機制研究、基于化學(xué)結構的量效分析等，檢測對象可以選擇人源性細胞、基因以及體外培養組織等生物相關(guān)性更高的對象。由于部分生物學(xué)機制研究或分子水平的檢測方法存在難以區分“生物學(xué)效應”和“毒性危害”的局限性，所以在NGRA評估的早期階段，應引入更多基于化學(xué)結構開(kāi)展的交叉參照、計算機預測代謝產(chǎn)物、計算機模擬/定量結構活性關(guān)系等計算毒理學(xué)工具，以實(shí)現高通量篩選，同時(shí)為風(fēng)險評估決策提供更多、更豐富的生物學(xué)毒理學(xué)相關(guān)信息。

對植物特色原料適用性仍待研究

2021年以來(lái)，為貫徹落實(shí)《化妝品監督管理條例》，《化妝品新原料注冊備案資料管理規定》《化妝品安全評估技術(shù)導則（2021年版）》《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》等化妝品原料相關(guān)法規文件陸續發(fā)布，對我國化妝品及原料安全評價(jià)提出了新要求。雖然我國化妝品安全評價(jià)體系正在逐步完善，但對于新方法、新工具及新理念在我國化妝品原料安全性評價(jià)中的實(shí)際應用及與監管需求的適配性仍需加強。

NGRA為提高我國化妝品技術(shù)支撐能力提供了研究思路，但任何一種毒理學(xué)檢測方法都存在適用性和局限性，NGRA也不例外。目前，從國際研究進(jìn)展看，計算毒理學(xué)和替代毒理學(xué)方法更多應用于化學(xué)結構明確的單一原料，而對于混合物、新興生物技術(shù)來(lái)源原料以及我國化妝品原料中的傳統植物特色原料是否適用，需要進(jìn)行更多研究和探討。第一，計算機擬構和預測工具需要明確的化學(xué)結構，而植物原料、部分混合原料等組成復雜，很難檢測各組分的含量。第二，雖然很多原料在化妝品中的使用量較低，但可能具有一定生物學(xué)效應。這些生物學(xué)效應有些可用NAMs進(jìn)行檢測，但可能因無(wú)法界定“生物學(xué)效應”與“毒性效應”之間的區別，不能通過(guò)暴露豁免的方式排除安全，如具有一定功效宣稱(chēng)的植物原料、生物技術(shù)來(lái)源的原料等。第三，NGRA中可選擇的NAMs范圍非常廣泛，可能包含尚處于科學(xué)研究階段的新方法，方法關(guān)聯(lián)性和適用性可能因原料不同而有很大不同，對評估人員和審評人員均提出了挑戰。

建議我國持續關(guān)注NGRA的研究進(jìn)展，加強相關(guān)領(lǐng)域的國際合作和技術(shù)交流，鼓勵行業(yè)開(kāi)展NGRA評估的探索性研究，促進(jìn)我國化妝品安全評價(jià)體系水平的逐步提升，更好地服務(wù)于化妝品安全監管。